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OCL
体积28日,2021年
货号 43
数量的页面(年代) 10
部分 营养−健康
DOI https://doi.org/10.1051/ocl/2021030
bob电子体育竞技风暴 2021年9月17日

©D. Majou, EDP Sciences出版,2021

执照Creative Commons这是一篇基于知识共享署名许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0),允许在任何媒介上无限制地使用、分发和复制,但必须正确引用原作。

1介绍

在人类中,Δ6-desaturase基因,a时尚2(脂肪酸去饱和酶2)基因位于11号染色体(11q12-13.1),广泛表达,尤其在肝脏和大脑(星形胶质细胞)(英尼斯和戴尔,2002年中村和奈良,2004年),以及心脏骨骼肌、肾脏、肺、前列腺、睾丸、脂肪细胞、卵巢、子宫和皮脂腺(通用电气, 2003Nwankwo, 2003Pedrono, 2010).的时尚2基因转录Δ6-desaturase (D6D),这是一种膜结合酶,在至少六种底物的链上的特定碳位置上降低饱和并引入双键:四种多不饱和脂肪酸(PUFAs),一种单不饱和脂肪酸(油酸)和一种饱和脂肪酸(棕榈酸)(Guillou统计, 2004Rioux, 2015).在长链多不饱和脂肪酸生物合成过程中,同样的D6D作用于18-和24-碳脂肪酸(安德烈, 2002) (图1).D6D是α-亚麻酸(ALA)转化为二十二碳六烯酸(DHA) (n-3脂肪酸)(图1).此外,该FASD2酶还在20:2 n-6和20:3 n-3上表现出Δ8-desaturase活性,分别导致20:3 n-6和20:4 n-3 (公园, 2009).

底物之间存在局部竞争。酶的反应性取决于可用底物的浓度及其与D6D的亲和力。这通常表示为酶的Km(Michaelis常数),这是亲和力的反度量(Ivanetich, 1996年罗德里格斯,1998年)转化率也取决于组织类型。

研究n-3脂肪酸的几项研究表明时尚2.膳食n-3脂肪酸摄取量调节D6D表达(, 1999年),但转化为DHA的数量有限(Burdge 2006).D6D的表达受饲粮的反馈调节多不饱和脂肪酸欧米伽) (奈良, 2002).在动物和体外模型显示D6D的表达和/或活性是由类固醇激素调控的(蔡尔兹, 2008),以及肝脏中的胰岛素(, 1999年).与男性相比,女性更多地将18:3n-3转化为20:5n-3和22:6n-3 (Burdge 2006).然而,调节机制时尚2到目前为止,转录还没有得到很好的确立。本立场论文旨在强调可能涉及的机制-活性分子和转录因子-同时也考虑单核苷酸的影响时尚2启动子多态性。

缩略图 图1

Δ6-desaturase在人类脂肪酸生物合成途径中的作用。

2 .管理时尚2基因

过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)调节转录时尚2基因(Guillou统计, 2002),通过与第二种转录因子,视黄醛X受体α (RXRα) (, 2003).PPARα是通过与RXRα的异源二聚稳定的,除非它与合适的配体结合(Hirotani, 2001).17β-雌二醇处理上调PPARαmRNA表达和PPARα蛋白含量(坎贝尔, 2003).

像大多数核受体一样,PPARα被组织成A/B、C、D和E/F功能域。A/B结构域支持独立于配体结合的激活功能(activation function -1: AF-1)。中心区域包含DNA结合结构域(结构域C),包含最保守的核受体:高度保守的两指锌结构,允许在特定位点与DNA分子相互作用。c端含有E结构域,是第二好的保守区域,含有E结构域。该区域是许多功能的仓库,特别是配体结合依赖的基因激活(激活功能2 (AF-2)) (Bugge和Mandrup,2010年).

PPARα是一种磷蛋白。磷酸化是PPARα转录活性的开启/关闭开关。丝氨酸残基(Ser 6, 12和21)的磷酸化(Barger, 2001)在A/B域中发生。它影响分子内通讯,因为A/B结构域的磷酸化状态影响蛋白质E/F区的活性(Burns和Vanden Heuvel, 2007年).

这些转录因子以PPARα-RXRα异二聚体的形式存在于细胞核内,由修饰其三级结构的配体调节,并使其能够与位于细胞核启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合时尚2基因。PPAR包含一个直接重复序列1 (DR1),协助人类的调控时尚2基因转录(, 2003).PPRE上的异源二聚体键在高度特定的条件下调节基因的转录。

几种常见的脂肪酸在活的有机体内,包括棕榈烯酸(de Souza, 2017Bolsoni-Lopes, 2013);油酸;亚油酸(LA);α亚麻酸(ALA);花生四烯酸(Popeijus, 2014Kliewer,1997年);二十碳五烯酸(EPA);二十二碳六烯酸(DHA) (Diep, 2002Deckelbaum, 2006Dziedzic, 2018年)作为PPARα的配体,其浓度与人血清中发现的浓度一致。8-羟基二十碳三烯酸(8- hydroxyyeicosatetraenoic acid)也是PPARα (, 1995年).本品是花生四烯酸的脂加氧酶产物。人们认为它的组织浓度太低,不能作为PPARα的配体。

在它们的自由形式,不连接结合蛋白,这些配体根据其相对浓度和解离常数与PPARα竞争。

竞争的自由形式DHA配体(de Urquiza, 2000);花生四烯酸(效率较低)(埃加, 2002);以及维生素A的活性代谢物9-顺式维甲酸(9-顺式维甲酸)(Lengqvist, 2004)激活rxr介导的转录。DHA与RXRα的配体结合口袋结合的晶体结构表明,尽管9-cis-RA具有更高的亲和力,但当定位于配体结合口袋时,其配体-蛋白质接触的数量明显低于DHA (埃加, 2002)相比之下,即使DHA和EPA都激活PPARα,EPA(另一种n-3脂肪酸)也不能激活RXR介导的转录(Deckelbaum, 2006).

另外,转录因子Elk-1是ETS结构域转录因子ELK1基因,可能是一种结合到启动子区域的蛋白质时尚2基因(拉特卡, 2010).已知Elk-1在基因启动子的血清反应元件(SRE)上与血清反应因子(SRF)形成三元复合物,从而发挥转录调控作用(Hipskind,1991年).Elk-1含有MAPK结合基序(,1998年).它的激活和核易位需要位于Elk-1 c端区域的383-389丝氨酸磷酸化,通过ERK-MAPK通路,导致Elk-1的构象改变(Lavaur, 2007).在网上,磷酸化的ELK-1可作为共激活剂。

生物性影响调节吗时尚2基因?观察证据表明,在摄入低水平n-3高不饱和脂肪酸的人群中,女性血液中DHA水平高于男性(凯特森, 2010).已知育龄女性比男性将更多的ALA转化为DHA (伯奇和伍顿,2002年).雌激素通过上调ALA的合成,导致女性血浆胆固醇酯中DHA浓度高于男性。这种差异与饮食差异无关。它也表明,雌二醇可能增加稀释的活动途径因为DHA合成已被证明是几乎3倍服用口服避孕药物的女性比女性不含炔雌醇,而睾丸激素刺激减少DHA状态(吉尔泰, 2004)这种转化率的差异似乎与雌激素有关,一些证据表明,参与从ALA合成DHA的酶(包括去饱和酶)的表达在女性中较高。PPARα可能介导雌激素相关效应。然而,由于雌激素是PPARα的弱配体,雌激素介导的n PPARα活性可能通过涉及膜结合雌激素受体的间接机制发生(凯特森, 2010).规制之间有什么关系FASD2雌二醇和PPARα?

3 PPARα-RXRα调控机制时尚2基因

正如我们上面提到的,至少有两个关键的分子参与了调控时尚2基因:游离17β-雌二醇,未与其结合蛋白SHBG(性激素结合球蛋白)结合时− 当与SHBG结合时,它没有生物活性 – PPARα。

游离雌二醇诱导PPARα活化通过两种途径。首先,通过转录,通过其对细胞的基因组作用PPARα由雌激素受体(ER)介导(坎贝尔, 2003).然后,通过它的非基因组效应,由ERα介导,允许磷酸化并激活PPARα通过细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶途径(ERK1/2-MAPK)(莫雷诺, 2010),如下所示。ELK-1也是如此。

游离雌二醇与胰岛素样生长因子1(IGF-1)具有协同作用(Majou 2015)例如,几项研究表明这种相互作用在不同的大脑区域(Garcia-Segura, 2006瓦雷亚, 2010公园, 2014)和乳腺癌细胞(歌曲, 2010).IGF-1的合成作用是由IGF-1受体(IGF-1R)介导的。当IGF-1与IGF-1R结合时,会引起受体构象改变,诱导酪氨酸残基的自磷酸化(哈伯德和蒂尔,2000年)这导致胰岛素受体底物(IRS-1–4)的募集,进而磷酸化IRS的酪氨酸残基。雌二醇通过磷酸化刺激IGF-1R的快速激活通过ERα,并诱导由磷酸化的Shc蛋白、ERα和IGF-1R组成的三元蛋白复合物(歌曲, 2004).适配器蛋白Shc通常通过激活MAPK和磷酸肌苷-3-激酶/Akt信号通路(, 2000vindi, 2003).酪氨酸磷酸化人体自燃由与小泡蛋白-1(支架蛋白)相关的酪氨酸激酶Fyn (Src家族激酶)介导。在整合素连接时,Fyn被激活并与Shc结合通过其SH3域。Shc随后在酪氨酸317位点磷酸化(持谨慎态度,1998年).IGF-1R的激活会刺激MAPK激酶,从而导致ERK1/2的磷酸化。ERK1/2的激活可能导致ERα磷酸化(加藤, 1995年Russo, 2002).这个过程导致两个主要的下游信号通路的激活:磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt和MAPK级联(, 2000).因此,游离雌二醇诱导MAPK活化(卡勒特, 2000)和PPARα磷酸化。ELK-1亦是如此(, 2001) (图2).

活化的PPARα功能随后由其配体调节,最初通过与RXRα结合。每个PPARα和RXRα配体修饰每个转录因子的三级结构,产生特定的PPARα-RXRα异二聚体构象,调节与转录因子的结合时尚2基因。配体结合后,配体结合域构象(AF-2)的变化诱导了共调节分子的招募。在没有配体或存在拮抗剂的情况下,PPARα与核受体辅阻遏因子(NCoR1/2)相互作用,阻断辅激活因子的结合并阻止转录复合物的形成(道尔, 1999年).这种压抑是可逆的。当配体(全反式维甲酸、9-顺式维甲酸)(艾伦比,1993年)被RAR(视黄酸受体)结合,这促进了PPRE- ncor复合物的解离,随后PPRE与一个或多个共激活蛋白(包括cAMP反应元件结合蛋白(CREB)/p300 (道尔,1997年)和类固醇受体辅激活因子1 (SRC-1) (Gocke, 2009).

鉴于Δ6-去饱和酶的表达受到游离细胞内DHA(Matzusaka)的反向抑制, 2002;Bewicz-Binkowska, 2019年),我们提出以下原始假设:当DHA同时与磷酸化的PPARαP和RXRα结合时,DHA-PPARαP-RXRα-DHA异质二聚体抑制时尚2基因通过PPRE。因此,根据其浓度和与PPARα和RXRα的结合亲和力,DHA可以阻止其他竞争配体访问这两种转录因子。堵塞和抑制都是可逆的(图3).他们之间的竞争可以克服自由DHA不绑定到其结合蛋白称为FABP(脂肪酸结合蛋白),这是tissue-dependent (FABP-bound分数不是生物活性)和(i)免费MUFAs(9 -十六碳烯酸,油酸)欧(洛杉矶,阿拉巴马州,EPA, ARA),决不能FABP,在PPARα;(ii)游离9-顺式维甲酸,不与其结合蛋白(维甲酸结合蛋白)结合,在RXRα上。事实上,在缺乏9-顺式维甲酸的情况下,DHA会减少时尚2在其存在时,DHA上调其表达,尤其是在星形胶质细胞中(Dziedzic, 2018年).在75 μ M时,DHA以剂量依赖的方式几乎完全抑制PPARα的反式激活,并作为拮抗剂(李和黄,2002年);相反,DHA在低剂量时激活(Popeijus, 2014).

在基础条件下,RARα- rxr α异源二聚体通过招募RARα上的辅抑制因子复合物来抑制靶基因的转录,如NCoR1/2 (Farboud, 2003).当配体与RARα结合时,会引起受体构象的改变。这些变化通过辅抑制子的缺失和辅激活子复合物(如CBP/p300和SRC-1)的招募,导致转录抑制子活性向激活子状态的转变。在RXRα-RXRα异源二聚体中,RXRα作为RARα的转录沉默伴侣,而在RXRα-RXRα同型二聚体中是有活性的。这种现象被称为RXRα对RARα (Le Maire, 2019年):(i)在RARα- rxr α异源二聚体中,RARα激动剂单独允许靶基因的反式激活;(ii) RXRα激动剂(9-顺式- ra)单独不能从复合物中分离辅抑制子,阻止RXRα/辅激活子结合;(iii)视网膜配体与RARα和RXRα结合,诱导与共激活剂的结合协同作用。在一定浓度以上,我们认为DHA既能与PPARα结合,又能取代9-顺式ra与RXRα结合。在这种情况下,RXRα-DHA会与PPARα-DHA和rar α-维甲酸形成异源二聚体。然而,维甲酸- rar α- rxr α- dha异质二聚体在辅阻遏物存在时不会解离,并阻止与辅激活物结合。因此,超过某一浓度(Popeijus, 2014), DHA反转录抑制时尚2基因,限制翻译成D6D和合成DHA (图3).

有趣的是,PPARα-RXRα调控的机制时尚2基因与控制人类的基因相似镜头分割基因。硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD)是一种脂代谢酶,催化饱和脂肪酸棕榈酸和硬脂酸中碳原子9和10之间插入双键,分别生成单不饱和脂肪酸棕榈油酸和油酸(图1).SCD是饱和脂肪酸细胞合成MUFAs的关键限速酶。在该基因的启动子中发现了一个功能性PPRE镜头分割基因(Rakhshandehroo, 2010),其基因表达受PPARα (米勒和恩坦比,1996年Hebbachi, 2008).

DHA降低SCD基因的蛋白表达和mRNA表达水平(Bellenger, 2004, 2019年).全反式维甲酸和9-顺式维甲酸增加镜头分割mRNA表达呈剂量依赖性(米勒,1997年撒母耳, 2001马赫什, 2016).这些元素表明SCD的调控可能是由PPARα-RXRα和RARα-RXRα异二聚体介导的,DHA抑制SCD,维甲酸激活SCD。

因此,DHA似乎可以调节时尚2基因有两种方式:(i)直接通过抑制时尚2基因,(ii)间接,通过抑制镜头分割基因。这种抑制下调SCD,降低棕榈烯酸和油酸水平;这两个MUFAs是与DHA竞争的PPARα配体。

有研究表明,D6D的表达受SREBP-1c和PPARα的双重调控(松坂, 2002).然而,SREBP-1c的作用机制仍存在争议。转录因子,固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c,控制肝脏中的脂肪生成(禧马诺, 1999年),但也存在于星形胶质细胞(塔韦内罗, 2002)和其他组织。它调节几个编码脂肪酸合成酶的基因的表达,特别是硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD)-1。SCD-1催化生物合成的限速步骤(, 2002).SCD-1对软脂酸和硬脂酸有特殊的亲和力。棕榈烯酸由棕榈酸(图1)直接通过去饱和(SCD-1)(同样,油酸由硬脂酸合成)。棕榈烯酸被认为是一种控制脂质的激素,或称“脂素”,因为它调节脂质代谢。这个特性(调节信号)将棕榈烯酸与油酸(, 2008).此外,棕榈烯酸作为PPARα的配体,增加其反式活化(Popeijus, 2014)因此,我们可以假设SREBP-1c对D6D表达的调节是间接进行的通过SCD-1与棕榈烯酸的合成。这种调节可能位于PPARα的上游,并与该转录因子互补(图4).

SREBP-1c与另外两种蛋白结合:SCAP (srebp裂解激活蛋白),这是一种多位膜蛋白,为两种srebp (酒井法子,1997年)和Insig-1(胰岛素诱导基因1)。Insig-1与SREBP-SCAP复合物的分离使复合物从内质网迁移到高尔基体,在高尔基体中,SREBP被SCAP激活的两种酶S1P和S2P (site-1和- 2蛋白酶)切割。被切割的SREBP-1c随后迁移到细胞核,并作为转录因子与固醇调节元件(SRE)结合。SREBP-SCAP复合物在内质网中的保留取决于它是否与内质网驻留蛋白Insig-1结合。通过与SREBP-1c结合,Insig-1根据Insig-1的水平抑制这些蛋白。Insig-1是SREBPs的关键调控因子(, 2002Yabe, 2002) (图4).

值得注意的是,DHA对SREBP-1c有负调控作用(歌曲, 2014).而由DHA激活的PPARγ-RXRα异源二聚体歌曲, 2017),反激活Insig-1启动子(Kast-Woelbern, 2004).SREBP-1c蛋白水解过程被抑制(汉娜, 2001)因此,DHA通过干预Insig-1的合成,减缓SREBP-1c的成熟,并通过合成D6D降低其脂肪生成作用(图4).

缩略图 图2

雌二醇:PPARα的转录和磷酸化。

缩略图 图3

假定的转录调节时尚2PPARa RXRa基因。

缩略图 图4

D6D的表达- SREBP-1c的推定作用。

4启动子多态性时尚2基因及其后果

有几个重要的联系时尚基因型和长链多不饱和脂肪酸已在不同类型的人体组织(红细胞、血浆、皮肤、母乳等)中得到证实,证明了这一点时尚2基因簇多态性是该类脂肪酸合成的主要调控因子。一项研究(Ameur, 2012)的基因分型时尚在五个欧洲队列中聚集,以及从人类种群、古人类和更遥远的灵长类中获得的基因组数据。结果表明,现代人具有两种单倍型(同一染色体上不同位点的等位基因组)时尚聚类:A和D,由28个snp定义。这两种单倍型在合成长链脂肪酸的能力上有很大的不同。在脂肪酸的两个家族-3和-6中,单倍型D与较低水平的脂肪酸合成前体(α-亚麻酸、亚油酸)和较高水平的EPA、DHA和花生四烯酸密切相关。这表明这种单倍型在转化前体时更有效。单倍型D纯合子的人比单倍型a纯合子的人多24%的DHA和43%的花生四烯酸水平FADS1时尚2基因与ω-3和ω-6脂肪酸的浓度(Schaeffer, 2006谢和英尼斯,2008Rzehak, 2009格拉泽, 2011).不同次要等位基因的纯合携带者具有较高水平的去饱和酶底物(α-亚麻酸、亚油酸)和较低水平的去饱和产物(DHA、EPA、花生四烯酸)(格拉泽, 2011).这表明在这些多态性中去饱和酶的表达减少(Molto-Puigmarti, 2010).相反,一些研究表明,一些等位基因的几个SNPs时尚2基因簇与较高的D6D活性相关(rs1535小等位基因纯合子携带者)(Harsløf, 2013).

Nwankwo(2003)证明了在人类的转录调节区域插入一个核苷酸时尚2基因导致D6D缺乏并减少时尚2转录(次要等位基因rs968567)。启动子报告分析显示,在多态性的调控区域启动子活性下降了6倍时尚2与正常基因进行比较,确认插入突变与基因表达减少的功能相关性。拉特卡(2010)表明,时尚2SNP rs968567周围的启动子区域表现出启动子活性,当SNP rs968567的主要C等位基因被次要T等位基因取代时,启动子活性增加。这种效应可能是由转录因子的等位基因特异性差异结合亲和力引起的。

假设DHA-PPARαP-RXRα-DHA异质二聚体抑制时尚2基因通过结合这些研究结果,我们推测,单核苷酸多态性,特别是PPRE上的单核苷酸多态性,调节DHA-PPARαP-RXRα-DHA异二聚体在PPRE上的结合亲和性。如果这种亲和力增加,则需要更少的DHA才能与PPARα结合,从而抑制PPARα的转录时尚2基因,反之亦然,亲和力降低。DHA- ppar α p - rxr α-DHA异源二聚体对PPRE (拉特卡, 2010).时尚2启动子多态性会增强DHA和其他配体之间的竞争,这取决于它们的浓度和亲和性(解离常数Kd)。

5结论

DHA的浓度水平高度依赖于D6D的催化能力,D6D是DHA合成的关键酶。规定时尚2基因通过PPARα-RXRα及其配体与辅激活子和辅抑制子的募集是相容的。DHA引起剂量依赖的基因反馈抑制时尚2发起人。

突变时尚2基因可以对D6D水平产生积极或消极的影响。这种基因的多态性似乎在允许人类属以适应其饮食并进化(Majou 2018).人口的地理分布时尚2现在各大洲的基因变异差异很大。这些合成DHA能力的差异可能导致健康方面的差异。例如,在过去10年左右的时间里,研究越来越强调DHA缺乏与某些小儿神经疾病的关系,如多动症、学习困难(米尔特, 2012)、智力迟钝(Neggers, 2009),癫痫(埃默里大学健康科学中心,2004年)及自闭(弯曲, 2009).在老年人中,DHA缺乏是阿尔茨海默病(Majou 2015).

了解这一基因的调控方式,特别是与它的各种等位基因的关系是至关重要的。一些单核苷酸多态性时尚2基因被认为是DHA缺乏症的加重因素。DHA-PPARα-RXRα-DHA异二聚体中DHA引起的剂量依赖性反馈抑制可能是遗传性DHA缺乏症患者的关键因素。DHA的消耗是由时尚基因多态性应完全或部分补偿膳食DHA摄入量。

的利益冲突

作者声明他对这篇文章没有利益冲突。

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引用本文如下:Majou D.2021.DHA(ω-3脂肪酸)的合成:时尚2基因多态性与PPARα调控。OCL28: 43.

所有的数据

缩略图 图1

Δ6-desaturase在人类脂肪酸生物合成途径中的作用。

文中
缩略图 图2

雌二醇:PPARα的转录和磷酸化。

文中
缩略图 图3

假定的转录调节时尚2PPARa RXRa基因。

文中
缩略图 图4

D6D的表达- SREBP-1c的推定作用。

文中

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