问题
ocl.
体积28日,2021年
微生物群,营养和脂质:健康的后果
货号 21
页数) 7.
迪伊 https://doi.org/10.1051/ocl/2021006
bob电子体育竞技风暴 2021年3月22日

©J. Bellenger.等等。,由EDP Sciences主办,2021年

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1介绍

如今,超重和肥胖(一种与众多代谢紊乱相关的复杂病理)在工业化国家和主要发展中国家都是一个重大的公共健康问题。肥胖是一种多因素疾病,每年造成340万人死亡,是全球第五大死亡原因。在国际上,2017年,12%的成年人BMI(身体质量指数)大于30 kg/m2自20世纪80年代以来,这种流行率已经翻了一番(Afshin等等。,2017年)。法国的队列研究“康斯坦斯”最近得出结论,30岁以上的成年人中有15.7%肥胖(野性码头等等。,2018年)。55至64岁年龄组特别有风险,肥胖的20%。

几年来,肥胖相关的肠道渗透障碍已经认真研究。实际上,肠道过高性在粮食修饰的肥胖小鼠模型或动物喂养高卡路里饮食(Moreira等等。,2012年;约翰逊等等。,2015年)。当研究显示肠紧密连接(Chelakkot.等等。,2018年;th等等。,2018年)其他研究则表明肠道微生物群也参与其中(我可以吗等等。,2008年)。虽然今天广泛认识到,高卡路里血清源性饮食负责小鼠模型中的肠道活性,但人类数据通常保持矛盾。例如,Brignamarelo等等。观察到肥胖人群中没有变化肠道渗透性(Brignardello等等。,2010年);然而,一项类似的研究报道了肥胖患者肠道屏障功能的改变(蒂西拉等等。,2012年)。此外,2012年启动的欧洲项目MétaCardis证明,超重人群的微生物多样性较低,肥胖加剧了贫困(Vieira-Silva.等等。,2020年)。

在鼠标和人类的几项研究表明,在高脂肪高热量饮食的背景下,富含N-3富集的饮食似乎改善了肠道肠道屏障功能并降低了慢性炎症。我们的目标体外在活的有机体内本研究旨在描述膳食肥胖背景下,n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)对肠道通透性的影响、对肠道微生物群的影响以及与肠细胞保护相关的黏液分泌的影响。

2肥胖和低级炎症:微生物群和脂多糖受累

在肥胖的环境问题中,肠道微生物群是在过去十五年内主要研究过的一个因素。实际上,在整个高热量的饮食中消耗的消耗,肠道微生物症失恋 - 微生物群的定性和功能改变 - 出现在其多样性下降(Turnbaugh.等等。,2008年;Gérard,2016年)。微生物群大约由10个组成14生活在胃肠道内,且因人而异的细菌被分为四个主要的细菌门(责任拟杆菌门放线菌变形菌门),责任拟杆菌门是最具代表性的。

肠道微生物群也有助于保持肠道屏障功能的完整性。后者,在覆盖着紧张的结蛋白(ZONULA occludens(ZO)-1和Claudin1)的一只手,其主要有助于上皮细胞与内皮细胞和微生物群的锚定,另一方面是它的改变(缺陷),导致肠道渗透性的增加,促进脂多糖(LPS),革兰氏阴性细菌的膜组分从肠道到血液中的肠道组分。这种rps交叉,所谓的代谢内毒素血症,触发了一个原位炎症过程,也包括肝脏、肌肉或脂肪组织(萨德等等。,2016年)。事实上,LPS结合TLR (Toll样受体)4,属于TLR泛在受体家族,作为病原体的分子识别接口,并导致保护性免疫反应(Płociennikowska等等。,2015年)。这种TLR4受体激活在许多细胞的表面上表达,例如免疫细胞,肝脏,肌肉和脂肪细胞,通过生产与肥胖症相关的外周组织炎症的促炎细胞因子引发代谢炎症反应。例如,在脂肪细胞中,这种炎症反应通过激活核因子NF-κB和过表达促炎基因导致细胞因子释放(戴维斯等等。,2008年)。因此,研究表明靶向TLR4或其CD-14(分化簇14)基因缺失保护小鼠免受饮食诱导的肥胖(戴维斯等等。,2008年)。此外,在小鼠中观察到,注射LPS 4周可以模拟摄入高脂肪和高热量饮食(我可以吗等等。,2007年)。

3膳食肥胖背景下N-3多不饱和脂肪酸对N-3多不饱和脂肪酸对肠道渗透性和肠道微生物的影响

众多的人类和动物的研究表明,膳食N-3 PUFA能够通过生产Pro-Solding脂质介质的产生(proM)能够参与预防肥胖症和胰岛素的阻力(白色和马丁口,2014年)。营养基因组学方法强调了n-3多不饱和脂肪酸的心脏保护作用,这可以归因于促炎症标志物的减少,促溶解脂质介质的更高合成,以及参与脂肪酸合成和氧化的基因的调节(戴维森2006)。因此,最近有研究表明,饮食中补充二十碳五烯酸(EPA)增加了高脂肪高热量喂养小鼠肝脏中resolvin (Rv) E1、RvE2、RvD1和RvD2的含量,从而降低了这些动物肝脏的促炎状态(埃切维里亚等等。,2019年)。其他由长链(LC) n-3 PUFA衍生的脂质介质(作为保护蛋白和脂质树脂)也被认为在饮食肥胖的背景下可以抑制炎症。最后,最近的一项研究证明,保护蛋白D1 (PD1)对db / db小鼠的胰岛素敏感性显著提高(李等人。,2014年)。然而,一些研究也证明了n-3 PUFA对肥胖的异质(或相互矛盾的)影响。确实,有些研究支持这些脂肪酸(FA)可以显著降低体脂质量,而另一些研究则认为,即使添加n-3 PUFA的动物减少了脂肪质量的积累,但对体重减轻没有显著影响。然而,最近的一项荟萃分析显示,这些FA (龙头等等。,2018年)。

通过它们对肠道完整性的影响,膳食N-3 PUFA通过增加几种动物模型中肠上皮的阻隔功能,能够通过增加结肠炎和结肠免疫障碍。实际上,已显示EPA以增加紧密结蛋白的表达以及跨上皮电阻(TEER),从而降低肠内皮细胞的渗透率(等等。,1998年)。虽然很少有研究评估了N-3 PUFA对代谢内毒素的影响,但肠道阻隔函数似乎根据摄取的脂质的性质进行了不同的方式调节。玛尼等等。已经证明,在猪中,鱼油(富含EPA和DHA,Docosahexaeno酸)的鱼油(富含EPA和DHA)降低,椰子油(富含饱和Fa)的椰子油(富含饱和Fa)增加,而橄榄油(富含核心的Fa)对内毒素渗透性没有影响(玛尼等等。,2013年)。

最近有研究表明n-3多不饱和脂肪酸可以影响肠道微生物的含量。安徒生和同事的一项营养研究表明,在人类中,与葵花籽油相比,鱼油膳食补充剂对大多数细菌都有影响phyla.安德森等等。,2011年)。在小鼠中,Liu和同事观察到肠道菌群的深度变化取决于膳食脂肪酸的不饱和程度。(等等。,2012年)。他们指出拟杆菌门在饱和Fa富含饮食中的饮食中减少了28%,富含N-3 PUFA的饮食10%,富含饮食富含N-6 PUFA。在家庭级别,作者也观察到比例的显着下降Porphyromonadaceae给老鼠喂食富含n-6的食物和lachnospiraceae.用富含饱和脂肪酸的食物喂养的小鼠此外,Yu和他的同事还发现,鱼油可以通过抑制肠道微生物的生长,显著地导致肠道微生物群的深层改变幽门螺杆菌责任等等。,2014年),已知与消化性溃疡和肥胖的病因密切相关。最后,一项研究证明n-6和n-3 PUFA对代谢内毒素血症的作用相反,这取决于宿主-微生物群关系(Kaliannan等等。,2015年)。这些研究专门关注这些问题,证实了膳食FA含量与其对肠道微生物群的影响之间存在的联系。

综上所述,这些结果表明,人们对n-3多不饱和脂肪酸对肠道屏障功能的调节仍知之甚少,而这些脂肪酸对抗肠道通透性增加的方法(在饮食肥胖的背景下观察)仍需进一步研究。然而,这些研究中也注意到许多与实验过程相关的混杂因素,这也增加了针对n-3 PUFA特异性效应的复杂性。因此,使用一个避免使用饮食的模型似乎是必要的,以防止这些偏见和澄清解释。

脂肪-1转基因小鼠模型已经通过随机插入到C57BL / 6鼠标的基因组中产生脂肪1基因存在于Caenorabditis线虫,编码能将n-6 PUFA转化为n-3 PUFA的去饱和酶。然后,它代表了一个替代方法,允许1)来代替饮食潜在的使用许多饮食的混杂因素和2)迅速和有效地提高细胞水平的n - 3 PUFA同时减少n-6-to-n-3比率(n-6-to-n-3 = 2到5),与野生型小鼠(n-6-to-n-3 = 20 - 50)。此外,在我们的研究中,使用纯合子脂肪-1转基因小鼠是至关重要的。事实上,利用杂合子动物(白色的等等。,2010年)的研究表明,喂食导致肥胖的高热量食物(55%千卡)的老鼠,其饮食肥胖程度与野生型老鼠相当,而其他使用纯合子老鼠的研究则表明,饮食可以预防肥胖(等等。,2014年;百度等等。,2018年)。因此,可以假定,转基因的存在在一个等位基因似乎并不足以防止这些小鼠的体重增加。因此,脂肪-1小鼠内源性对n-3 PUFA的富集取决于其n-6 PUFA转化为n-3 PUFA的速率。据报道,这种交谈率也很大程度上依赖于n-6多不饱和脂肪酸底物(等等。,2014年)。

然后,我们利用该小鼠模型试图回答以下问题:n-3 PUFA组织富集是否能保护fat-1小鼠免受饮食肥胖和相关代谢紊乱的影响?这种预防是通过降低肠道通透性和代谢性内毒素血症以及肠道微生物群调节来实现的吗?

4内源性LC n-3 PUFA对肠道微生物群的调节可保护脂肪-1小鼠免受膳食肥胖和相关代谢紊乱的影响

为了解决这些问题,野生型和转基因脂肪-1小鼠被喂养Cafetaria样饮食(脂质带来的45%的能量摄入量)12周。与以前的研究一致(等等。,2012年;等等。,2014年),我们发现,脂肪-1小鼠能够抵抗由致肥性高热量饮食引起的体重增加,部分原因是脂肪组织中解偶联蛋白1 (UCP1)的过表达增加了能量消耗(百度等等。,2018年)。我们还观察到,脂肪-1小鼠也可以防止与肥胖相关的代谢紊乱,如肝脂肪变性、全身葡萄糖耐受不良和脂肪组织炎症。此外,与野生型小鼠相比,转基因脂肪-1小鼠表现出骨骼肌葡萄糖摄取的增加,与n-6对n-3比值的大幅下降相关,而这与胰岛素的存在无关。这种保护作用可能是由于高热量饲料喂养的脂肪-1的肌肉中增加了类二十二烯类生物合成。事实上,白色等等。在脂肪-1小鼠的组织中,resolvin PD1增加了176%相对野生型小鼠(白色和马丁口,2014年)。我们的研究还证明,当喂食高脂肪、高热量的食物时,脂肪-1小鼠的肠道通透性和相关的内毒素血症受到保护(图1)。因此,n-3 LCPUFA中的组织富集可以阻止紧密连接蛋白(如ZO-1)的表达下降,并维持肠道屏障的完整性(百度等等。,2018年)。

微生物群在肠道和能量稳态中起着重要作用(Backhed等等。,2004年),然后我们研究了n-3 LCPUFA在肥胖和相关改变过程中对脂肪-1小鼠的预防作用。除了两种基因型盲肠微生物区系存在显著差异外,fat-1小鼠的细菌多样性显著高于对照组伯曲面(属)的小鼠比野生型小鼠更容易发胖。我们还观察到丰富度的增加Akkermansia muciniphila脂肪-1小鼠(百度等等。,2018年),据报道可预防肥胖及相关代谢(埃弗拉德等等。,2013年)和肠道疾病(钉子馆等等。,2017年)。通过N-3组织富集的调节可以部分地解释:通过“饲养”连续更新的上皮细胞,肠细菌富含N-3 PUFA,这将改变微生物群的组成和功能。此外,N-3-组织富集也可以通过调节抗菌肽,溶解蛋白,溶菌酶或结肠粘液分泌等抗微生物肽的产生有助于微生物肽群落的变化。

为了证实盲肠微生物群的变化与所观察到的代谢特性之间的因果关系,我们将脂肪-1粪便微生物群转移到曾接受过单剂量链霉素治疗的野生型小鼠中,以高度减少滞留菌群,并便于移植菌群的植入。我们已经证明,脂肪-1微生物群的转移可以保护野生型小鼠免受18周高脂肪、高热量饮食(百度等等。,2018年)。这些微生物群转移实验使我们证明了n-3 LCPUFA调节的肠道微生物群对饮食诱导的肥胖和相关代谢紊乱的预防作用(图1)。

缩略图 图1

高脂高热量喂养的野生型小鼠表现出肠道微生物症失活菌病和肠上皮的渗透性,部分原因是紧密结蛋白的表达降低,但也可以减少粘液层的完整性成内质网胁迫。这种肠道活性能力有助于LPS的交叉导致肥胖个体中观察到的低级炎症。相反,我们证明了脂肪-1小鼠通过较高的结蛋白和未改变的结肠粘液层来保护脂肪-1小鼠免受脱敏和肠道活性,这可能至少通过预防网状压力和更高的事实来解释。比例Akkermansia muciniphila在显示瘦表型的脂肪-1小鼠中观察到。此外,将fat-1小鼠的盲肠微生物组移植到野生型小鼠,完全防止了高脂肪诱导的结肠黏液层改变和结肠组织内质网应激。FFA:游离脂肪酸;HF/HS:高脂肪/高蔗糖;有限合伙人:脂多糖;MUC2:粘蛋白2;OCLN: occludine;呃:内质网;UPR:展开蛋白反应;WT:野生型; ZO-1: zonula occludens-1.

5 n-3 pufa和结肠粘液

除上皮组分外,我们将重点放在肠道粘液层上,另一个重要组成肠道阻隔功能在肠道微生物群和结肠内皮细胞之间的界面处。现在已经很好地确定,在富含饱和Fa(特殊棕榈酸)的富含溶性饮食下,肠道粘液层,血蛋白MUC2(粘蛋白-2)由杯状细胞分泌的血蛋白MUC2(粘蛋白-2)是主要的蛋白质,其急剧改变,然后使得更高的肠道渗透性和代谢内毒血症建立(我可以吗等等。,2007年;Gulhane等等。,2016年)。

此外,已经表明,高脂肪和高卡路里的饮食导致内质网(ER)胁迫在肠上皮细胞中,降低MUC2产生,从而改变粘液层的完整性,这增加了LPS导致低的LPS泄漏- 炎症。通过饮食提供的免费FA(但也从脂肪解除的脂肪组织中释放的那些)似乎是分泌粘液分泌粘液的结肠杯状细胞中的直接ER应激活性剂(Gulhane等等。,2016年)。据我们所知,没有研究过N-3 LCPUFA关于抑制性病症下粘液层的潜在预防效果。为此,已经开发了两种方法:首先,体外使用人类结肠上皮细胞(LS174T)在活的有机体内(未发布的数据)使用FAT-1转基因小鼠模型。

在第一种方法中,我们发现用棕榈酸(PAL)处理LS174T细胞会减少MUC2的分泌,这与内质网应激(由thapsigargin或tunicamycin等药理学诱导物产生)的增加有关。古哈等等。,2017年),而EPA和DHA能够防止ER应激并恢复MUC2分泌(Escoula等等。,2019年)。然后我们表明,尽管存在PAL,但是,尽管存在PAL,但是,尽管存在PAL,但是,尽管存在PAL,但是在PAL处理的LS174T细胞中观察到的改变的MUC2释放主要通过ER应力的触发,确认在PAL处理的LS174T细胞中观察到的改变的MUC2释放的抑制作用。Escoula等等。,2019年)。众所周知的抗炎作用的EPA和DHA也可能涉及到改变的杯状细胞稳态和减少粘蛋白的生产。事实上,由于具有抗炎特性,从EPA和DHA中提取的resolvins也被认为是通过JNK途径来减轻内质网应激诱导的HepG2细胞凋亡(j等等。,2014年)。此外,还提出了ER应激的N-3 PUFA抑制部分是由于AMP活化的蛋白激酶(AMPK)活化。为了支持这一假设,化合物C(AMPK抑制剂)能够阻断DHA在PAL诱导的ER压力中的影响(等等。,2017年)。

相反,与文献中先前报道的研究相比(Katsoulieris等等。,2009年;等等。,2011年),我们没有观察到α-亚麻酸(ALA)对内质网应激的任何预防作用,也没有观察到PAL诱导MUC2分泌的改变。一些研究报道了DHA和ALA的显著作用,特别是在其他类型的细胞中,如C2C12成肌细胞(pin等等。,2016年)和l6 myotubes(Pimenta.等等。,2008年),在PAL治疗过程中,部分和总氧化在PAL治疗过程中,由EPA和DHA恢复,但不是Ala。此外,除了在该氧化中的改变之外,还显示了PAL治疗来增加脂素化合物的形成,例如甘油二酯和神经酰胺查韦斯等等。,2003年),而EPA和DHA可以降低。它们还能增强甘油三酯的合成,并优先使PAL参与线粒体氧化。与Pinel和同事达成一致(pin等等。,2016年),ALA未能防止PAL掺入细胞毒性甘油二酯,然后减少相关ER应激活化,最后产生MUC2产生。这些结果表明,与EPA和DHA不同,ALA本身并不具有直接效应保留MUC2分泌和粘液层厚度。尽管如此,我们的相关性体外数据有待研究在活的有机体内在饮食肥胖的背景下,以及n-3PUFA在减轻肠道黏液层厚度减少,从而保持肠道屏障完整性方面的效率。

因此,在第二种方法(尚未发表)中,我们首先证实了文献中所描述的:肥胖的野生型老鼠,当喂食高脂肪高热量的食物时,表现出黏液层的改变。此外,我们首次在高脂肪、高卡路里喂养的fat-1小鼠中显示了黏液层的完整性。这是伴随着维护MUC2Klf4(杯状细胞分化因子)的表达和结肠网应激的缓解。为了了解脂肪-1小鼠肠道菌群在防止结肠黏液层改变方面的潜在作用,我们评估了将脂肪-1菌群转移到喂食高热量致肥饮食的受体野生型小鼠对黏液层完整性的影响。我们证明(尚未发表的数据),这种微生物群的转移不仅能够减轻体重增加,改善糖耐量和肠道屏障功能,而且还能显著保持高脂肪致肥饮食小鼠内结肠黏液层的完整性。相反,在喂养高热量致肥饮食的野生型小鼠中,野生型微生物的转移没有预防作用。我们还表明,转移脂肪-1菌群后这种结肠黏液层的保存与维持的表达有关MUC2Klf4和预防结肠内质应激(图1)。

6结论

综上所述,这些数据让我们确认了n-3 LCPUFA在解决肥胖问题上的重要作用,并着重强调了fat-1小鼠肠道菌群的预防作用。我们也能够理解脂肪-1转基因小鼠的肠道菌群,其组织内源性富集LCPUFA,参与防止肠道屏障的改变,并最终避免饮食肥胖。在目前的工作中,我们证明了由n- 3fa调节的脂肪-1小鼠的微生物群在高热量致肥条件下维持结肠黏液层完整性的能力(图1),从而为使用粪便移植治疗代谢性疾病开辟了新的机会。

此外,这些结果开辟了新的研究途径,如鉴定参与脂肪-1小鼠瘦表型传递及其抵抗代谢性疾病的细菌种类或细菌代谢物。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

承认

这项工作得到了INSERM(国家健康和医学研究所)、勃艮第地区理事会、欧洲区域发展基金、勃艮第大学、法兰西基金会、并由国家研究机构在“avenir投资”计划下,参考ANR-11-LABX-0021-01-LipSTIC LabEx。该项目也得到了Valorex (Combourtillé, France)和法国国家技术研究协会(ANRT)的支持,获得了CIFRE论文资助。

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引用这篇文章: Bellenger J, Bellenger S, Bourragat A, Escoula Q, Weill P, Narce M. 2021。肠道微生物群调节n-3多不饱和脂肪酸在膳食肥胖中的有益作用。ocl.28: 21。

补充材料

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缩略图 图1

高脂高热量喂养的野生型小鼠表现出肠道微生物症失活菌病和肠上皮的渗透性,部分原因是紧密结蛋白的表达降低,但也可以减少粘液层的完整性成内质网胁迫。这种肠道活性能力有助于LPS的交叉导致肥胖个体中观察到的低级炎症。相反,我们证明了脂肪-1小鼠通过较高的结蛋白和未改变的结肠粘液层来保护脂肪-1小鼠免受脱敏和肠道活性,这可能至少通过预防网状压力和更高的事实来解释。比例Akkermansia muciniphila在显示瘦表型的脂肪-1小鼠中观察到。此外,将fat-1小鼠的盲肠微生物组移植到野生型小鼠,完全防止了高脂肪诱导的结肠黏液层改变和结肠组织内质网应激。FFA:游离脂肪酸;HF/HS:高脂肪/高蔗糖;有限合伙人:脂多糖;MUC2:粘蛋白2;OCLN: occludine;呃:内质网;UPR:展开蛋白反应;WT:野生型; ZO-1: zonula occludens-1.

在文中

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