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体积26,2019
老年人的脂类:需要,营养和生理病理/ Les老年人的脂类:besoins,营养和生理病理
货号 17.
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迪伊 https://doi.org/10.1051/ocl/2019013
bob电子体育竞技风暴 2019年4月10

©N. Jonca,由EDP科学出版,2019

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1介绍

表皮是一种分层上皮,主要由角质形成细胞组成(图。1)。这些细胞在从基底层向皮肤外表面迁移的过程中逐渐分化。在最后阶段,它们经历角化,这是一种程序性的细胞死亡,导致颗粒状角质形成细胞(角质形成细胞终末分化程序中的最后活细胞)转化为角质细胞。角质细胞的堆积形成角质层表皮的最外层。的角质层对于表皮的主要功能至关重要,阻挡功能,生物至关重要。它主要通过阻尼的静脉化丧失水和电解质损失,并通过防止有毒或致病剂进入来实现渗透性屏障功能。表皮屏障受损与特征性皮炎,牛皮癣或稀有性等众多皮肤病有关,例如检查属(Castiel-Higounenc等等。,2004年;梵文等等。,2014年)。老年人的皮肤通常薄而脆弱,易出现瘀伤及伤口愈合不良(Gilchrest 1996)。的角质层更具体地是角质层脂质结构在衰老过程中可能发生显著变化。然而,与其他皮肤隔间(如真皮)相比,这方面的研究很少。

缩略图 图。1

正常人体表皮的组织学(Hemalun-eosin染色)。

2表皮屏障和角质层脂质:ω-O-酰基酰胺的重要性

脂质在表皮通透性屏障功能中起重要作用。人类角质层脂类由50%的神经酰胺,25%的胆固醇,10-15%的游离脂肪酸(主要是长链和饱和脂肪酸)和5%的其他各种脂类组成。皮脂腺产生甘油三酯、角鲨烯、蜡、胆固醇和游离脂肪酸,它们在皮肤表面形成一层水脂膜,而大多数成分是富含脂质的细胞外基质角质层由来自粒状层的底层生物角蛋白酶产生。这些前体角质层脂类,如糖基(酰基)神经酰胺、磷脂和鞘磷脂,储存在管泡分泌细胞器称为板层体。在颗粒层/角质层界面,这些前体被释放并加工成成熟产品,该产品组装成围绕玉米粒细胞的连续疏水层状脂质结构,Lamellae.,或交联到角质细胞的角质化包膜上,形成角质化脂质包膜(梅农等等。,2012年)。

神经酰胺是一种由脂肪酸和神经鞘碱通过胺键结合而成的鞘脂质。它们是鱼类中主要的脂类角质层在美国,它们表现出高度的复杂性,这与重要的分子异质性有关。sphingoid的一部分可以鞘氨醇(S), dihydrosphingosine (D),植物鞘氨醇(P)或6-hydroxy-sphingosine (H)。表皮神经酰胺的多样性是由巨大的脂肪酸一半另外增强与胺位置可non-hydroxy (N),α羟基(A)或酯与ω羟基(EO) (标签。1)。具有高水平的ω-羟基胺,具有超长碳链(C28-C38)。两种主要的酰胺类酰胺的含量来自ω-羟基的酯化:ω-脂肪酸(主要是亚油酸)酯化的超长链酰胺和蛋白质结合神经酰胺,因为酯化蛋白质蛋白质的酯化侧链(詹尼曼等等。,2012年;Rabionet等等。,2014年)。这两种神经酰胺是表皮特异性的,是脂质基质组织的必要组成部分Lamellae.和形成角质细胞脂质包膜(梅农等等。,2012年)。

表皮神经酰胺的具体重要性明确地分配了它们在维持表皮障碍稳态中的作用。许多酶和分子作用仪对于所有主要表皮神经酰胺的合成,转运,分泌和细胞外成熟是必需的。最近揭开了大多数人。简而言之,酯化和蛋白质结合的神经酰胺(即。形成角化脂质包膜的神经酰胺)的需求开始较晚Stratum spinosum/早期颗粒层在内质网的合成ω-羟基化超长脂肪酸(C28-C38),其需要脂肪酸连续酶ELOVL4(等等。,2007年)和羟基化酶CYP4F22(Ohno等等。,2015年)。激活后,涉及到SLC27A4/FATP4 (Herrmann.等等。,2005年;莫尔森等等。,2007年ω-羟基脂肪酸(ω-羟基-(二氢)神经酰胺)是一种特殊的神经酰胺合成酶CERS3,它将超长ω-羟基脂肪酸与鞘突碱结合,形成ω-羟基-(二氢)神经酰胺(詹尼曼等等。,2012年)。转酰化酶PNPLA1可能是由辅因子ABHD5增强的,它允许神经酰胺与甘油三酯释放的亚油酸发生ω-酯化反应(Ohno等等。,2017年,2018年)。由此产生的ω-酯化的神经酰胺需要转运到高尔基体,在高尔基体中,糖基化涉及广泛表达的糖基神经酰胺合成酶ugt,从而形成ω-酯化的糖基神经酰胺,这是屏障神经酰胺的极性预产物(詹尼曼等等。,2007年)。然后,脂肪酸酯化的(葡萄糖)神经酰胺与其他屏障脂质的极性前体堆积在一起,形成层状体,这需要ABC转运子ABCA12 (斯明等等。,2008年)。由圈套复合物与血浆膜的层状体融合可能涉及同种型Snap29(席勒等等。,2016年)。大多数分泌的屏障脂质将形成细胞外脂质Lamellae.,但有些是对角膜外壳的蛋白质反酯化,以形成苔藓脂质包膜(布莱顿和山德霍夫,2014年)。该反式酯化涉及通过12R-LOX和ELOX3初始氧化ω-结合的亚油酸,最后将转谷氨酰胺酶TGase1转移到ω-羟基 - 葡糖苷中转移到角膜封套的蛋白质上(克里格等等。,2013年)。蛋白质结合的葡萄糖酰神经酰胺由葡萄糖酰神经酰胺酶(一种酸性神经酰胺酶)处理,在激活蛋白的帮助下形成蛋白质结合的ω-羟基神经酰胺,随后形成蛋白质结合的ω-羟基脂肪酸(布莱顿和山德霍夫,2014年;Rabionet等等。,2014年)(图2)。

表1

人表皮神经酰胺的结构与对应词条。

缩略图 图2Omega-O-酰基酰胺是表皮特异性鞘脂,具有对表皮屏障功能至关重要的作用。

Omega-O-酰基酰胺是表皮特异性鞘脂,具有对表皮屏障功能至关重要的作用。

图显示了ω-o-酰胺在粒状角质形成细胞中的合成和转运,它们在界面处的分泌物颗粒层/角质层及其细胞外加工和组装到角质层脂质结构(Lamellae.和角质脂膜)(详情见正文)。

3 omega-O-酰基酰胺和病例的病例研究:pnpla1生物学作用的阐明的例子

许多遗传性皮肤病直接由鞘脂异常引起。相应基因的鉴定和表征,以及相应的KO小鼠模型的研究,在很大程度上有助于更好地了解神经酰胺代谢的基础方面(伊莱亚斯等等。,2008年;BORODZICZ.等等。,2016年)。尤其在常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病(ARCI)的病理生理学研究中,这是一种罕见的单基因皮肤疾病亚群,其与角化有关的基因突变。

在出生时,许多ARCI患者是“胶棉婴儿”,这是一个描述性的术语,指婴儿出生时被包裹在紧绷有光泽的皮肤,类似于塑料包装。随后,皮肤表型包括全身刮鳞和各种各样的红皮病,临床表现广泛,从板层鱼鳞病到先天性鱼鳞病样红皮病。迄今为止,已有10个基因描述了与ARCI相关的突变:ABCA12,ALOX12B,aloxe3.,CERS3,CYP4F22,否则,pnpla1.,SDR9C7.,SULT2B1TGM1.。其中一些已经在许多作品中被提及,这些作品表明他们参与了角质层脂质代谢。最近,我们的小组以及其他人表明pnpla1是形成ω-酯化神经酰胺的关键球员(葛龙德等等。,2017年;Hirabayashi.等等。,2017年;Ohno等等。,2017年;麦哲等等。,2017年)。

含有1(PNPLA1)的含有粉的磷脂脂酶结构域是PNPLA系列的9个成员之一,其特征在于高度保守的“帕特汀”结构域。这些蛋白质具有不同的脂溶解和酰基转移酶活性,并在脂质代谢中发挥关键作用(威尔逊等等。,2006年;Kienesberger等等。,2009年)。pnpla1是这个家庭的特征较小的成员。通过最近的鉴定增强了该蛋白质的生物学功能的兴趣pnpla1.基因作为弧菌相关基因,最初在自发突变犬模型中,然后在受arci影响的患者中,未检测到其他已经已知的arci导致基因的突变(格拉尔等等。,2012年)。然而,PNPLA1的酶功能尚不清楚。在人类中,该蛋白在表皮中表达,主要在颗粒层(Toulza.等等。,2007年;格拉尔等等。,2012年)。关于PNPLA1的唯一功能数据来自Grall和同事的研究。他们对甘油三酯水解酶活性和[14.C] -Linouleic酸的掺入正常和PNPLA1缺乏培养的人角蛋白细胞表明PNPLA1在甘油磷脂的代谢中具有作用而不是中性脂质(格拉尔等等。,2012年)。因此,解密pnpla1的生物学功能可以让理解其在表皮中的生理作用及其在arci中的病理生理学意义。

在实验室里,我们寻找pnpla1.我们收集的生物标本显示ARCI患者的突变。在分析的105例患者中,有5例是新颖的pnpla1.在来自3个非血缘关系的高加索家族的5名患者中发现了突变。其中4个突变对应于高度保守的patatin结构域的氨基酸取代,第5个突变是带有提前终止密码子的移码,可以预测导致mRNA衰退或合成截断蛋白。因此,所有这些新发现的突变都被强烈怀疑影响蛋白质的生物学功能。为了更好地了解PNPLA1在表皮中的功能,我们开发了PNPLA1pnpla1.敲除(Ko)小鼠。小鼠的pnpla1缺乏导致新生儿杀伤性。pnpla1.KO E18.5胚胎和新生儿有厚厚的、紧绷的、有光泽的皮肤和贝壳状的外观,导致灵活性降低,从而无法吮吸母乳。这种“类似胶棉”的外观强烈地让人联想到在人类中观察到的胶棉婴儿。皮肤组织学检查显示表皮活层数增加(棘皮),且较厚、致密角质层,符合增殖/分化干扰。该表型与外部和内外渗透障碍功能的损伤有关。pnpla1.-缺陷小鼠的死亡最可能是由于无法进食和表皮屏障损伤引起的严重脱水。在其他导致ARCI基因失效的小鼠中也报道了类似的致死表型(松山等等。,1998年;EPP.等等。,2007年;詹尼曼等等。,2012年;克里格等等。,2013年)。

pnpla1.-缺乏的小鼠皮肤在表皮脂质组成和组织方面表现出重要的改变。透射电镜下对KO皮肤的超微结构分析显示,其细胞外脂质基质组织受损角质层。事实上,典型的安排是Lamellae.仅在野生型小鼠中观察到。此外,对角化荧光标记的包络分析表明,当不存在PNPLA1时,角质封包络主要由交联蛋白质组成,脂质覆盖范围具有明显缺陷(即。氨基化脂质包络的乙酸缺失)。最后,偶联与串联质谱(LC-MS / MS)偶联的液相色谱显示PNPLA1缺陷小鼠具有改性的鞘脂曲线。突变体表皮中不同物种的定量突出了ω-酯化神经酰胺的剧烈降低,其代谢前体ω-羟基胺酰胺克伴随着累积。根据酯化神经酰胺的水平降低,我们还观察到其衍生物的急剧减少,将神经酰胺交联,与苔藓的封套交联,与荧光显微镜观察的受损的脂质覆盖有关。在患有Arci的患者上证实了在小鼠中获得的这些数据。我们证明了pnpla1.- 被隔绝的患者改变苔藓脂质包膜。而且,pnpla1.基因突变导致角质层酯化的神经酰胺伴随着其前体的积累。

综上所述,这些结果清楚地表明PNPLA1/ PNPLA1缺乏引起了ω-酯化神经酰胺合成的阻滞。另外两组报告了非常相似和一致的结果(葛龙德等等。,2017年;Hirabayashi.等等。,2017年)。此外,木原研究小组的工作允许证明PNPLA1的酶活性。的确,他们所做的实验体外或使用转染细胞模型证明PNPLA1能够将亚油酸从甘油三酯转移到ω-羟基神经酰胺(Ohno等等。,2017年)。最后,这些研究表明PNPLA1是合成ω-酯化神经酰胺所必需的转酰化酶。

神经酰胺和皮肤老化

皮肤变化是衰老的第一个明显证据,这是一个影响整个身体的复杂和多因素的生物过程。皮肤老化受到若干因素的影响,包括基因、环境暴露(紫外线辐射、烟雾、污染…)、激素变化和代谢过程。这些内在和环境因素逐渐使皮肤变薄、半透明,更容易受到创伤和擦伤。老化的皮肤也会出现大理石色沉着、老年斑、失去弹性和皱纹(Gilchrest 1996)。

从组织学上看,内在衰老最显著的变化之一是真皮-表皮交界处变平,使其对剪切力的抵抗减弱,以及真皮和表皮厚度减少。关于除角质形成细胞外的皮肤常驻细胞,也有报道称黑素细胞和朗格汉斯细胞(表皮“哨兵”免疫细胞)数量减少。与真皮和活的表皮层相比,它的组织学变化不大角质层衰老的皮肤和年轻的皮肤的对比。值得注意的是,它具有几乎正常的厚度和篮织外观。年龄相关的功能变化角质层通过测量不同的参数进行评估,如经皮失水(经皮失水,TEWL),角质层水合作用或皮肤表面ph值。与健康男性和女性志愿者的年轻皮肤相比,在衰老皮肤中检测到这些参数中的一个或多个变化角质层似乎很少或没有受影响的(Leveque等等。, 1984年;小鬼等等。,1995年;Tagami 2008;Luebberding.等等。,2013年,2014年;Boireau-adamezyk.等等。,2014年)。然而,当屏障进行实验扰动时,例如用丙酮或胶带剥离,它在老年人的老化中恢复得更慢(小鬼等等。,1995年)。此外,有很好的记录,表明,老化的皮肤容易发育改变的药物渗透性,增加对刺激物的敏感性,接触皮炎和严重的曲折。就这样角质层屏障功能在老年人中显得更加“脆弱”。脂质,尤其是神经酰胺的缺乏可能至少部分地解释了这种功能障碍角质层与衰老有关。

对老化效果对脂质结构的详细分析角质层P. Elias组(小鬼等等。,1995年)。他们通过透射电子显微镜检查脂质Lamellae.以及幼仔角质化的脂质包膜vs.老化的皮肤。在衰老的人类和小鼠表皮中,他们观察到颗粒状角质形成细胞胞浆中有正常数量的板层体,内部结构正常。然而,分泌较少的板层体内容物存在于颗粒层/角质层接口。此外,角质层间隙中包含灶性域,灶性域可以减少,也可以完全消失Lamellae.。本研究通过对脂质含量的分析来完成角质层(约30%),但未显示任何物种分布或脂肪酸组成的特殊异常(小鬼等等。,1995年)。随着年龄的增长,所有主要脂类,特别是神经酰胺的水平显著下降,在人类(罗杰斯等等。,1996年)。

因此,治疗能够恢复皮肤神经酰胺水平和脂质组织角质层能改善老化皮肤的表皮屏障功能。多年来,人们进行了许多研究来确定这种治疗方法。除了对老年人进行的临床试验vs.年轻的学科(Seyfarth.等等。,2011年;丹比等等。,2016年;等等。,2018年),人们还可以在皮肤疾病的患者身上找到有趣的信息,其特征在于扰动角质层脂质和有缺陷的屏障,如特应性皮炎、银屑病或鱼鳞病(等等。,2012年;等等。,2015年;萨莱等等。,2015年),以及用动物或体外楷模 (Di Marzio等等。,2008年;mon等等。,2018年;Popa等等。,2018年)。

为了提高皮肤神经酰胺水平,人们制定了不同的策略。一种是直接补充缺少的脂类或类似物。一些研究报道了含有神经酰胺的局部应用制剂对皮肤屏障功能的积极作用(kucharekova.等等。,2002年;等等。,2012年;等等。,2015年;萨莱等等。,2015年)。重要的是,似乎治疗性神经酰胺可能不仅单独施用,而是与其他脂质组合,以保持其三个主要脂质组分之间的比例角质层。部分脂质成分可导致片层体内容物异常,从而干扰片层体的形成Lamellae.角质化的脂质包膜。车辆过去常常穿透角质层也很重要。为了实现产品高效交付的目标,在技术开发方面仍在努力。例如,鞘磷脂基脂质体和板层体模拟系统最近被提出(itaya和tokudome,2016年;mon等等。,2016年)。局部应用的替代脂质混合物的效率也可能对局部施加的神经酰胺的性质不同。已经提出了不同治疗性脂质的来源,包括合成或动物的神经酰胺以及植物衍生的神经酰胺(Tessema等等。,2017年)。有时,治疗性脂类是通过口服膳食补充剂来提供的。虽然一些临床研究报道了这种膳食补充剂对皮肤保湿和皮肤屏障恢复的作用,但摄入神经酰胺的作用和改善皮肤屏障的机制仍不清楚(Tessema等等。,2017年)。

另一种方法是促进脂质的产生体内。例如,发现诸如烟酰胺,抗坏血酸及其衍生物,植物衍生的三萜类化合物,植物衍生的三萜类药物的试剂施用有效增加表皮神经酰胺的合成(Tanno.等等。,2000年;yarosh.等等。,2000年;katsuyama.等等。,2017年)。此外,依赖于依赖性的pH值角质层已知会影响神经酰胺加工过程中依赖酸的脂质水解酶的活性(例如β-葡萄糖纤维素酶,鞘磷脂酶)。已经表明重新酸化了角质层乳酸菌的加入加速了老年性个体屏障的恢复,并使其形成充分加工Lamellae.(等等。,2007年)。在另一项研究中,研究人员表明,局部应用细菌鞘磷脂酶从乳酸链球菌增加皮肤神经酰胺水平,改善脂质屏障,增强老年人对与衰老相关的干燥症的抵抗力(Di Marzio等等。,2008年)。

5结论

Stratum corneum脂质,特别是ω- o -酰基神经酰胺,在表皮屏障功能中起着至关重要的作用。它们主要由下方分化的活角质形成细胞产生角质层,较低的细胞外成熟角质层最终形成细胞外脂质基质Lamellae.和角质脂质包膜,这两种基本的脂质结构角质层。阐明酶Pnpla1的作用,基因在某种形式的先天性ICHThyososose中突变该基因,是一种进一步的图示,强调ω-O-酰基酰胺在表皮屏障功能中的关键作用。脂质组织的扰动角质层与表皮屏障受损的皮肤状况有关,包括多种皮肤病(特应性皮炎、银屑病、鱼鳞病),以及渗透性屏障更加“脆弱”的老化皮肤。年龄依赖性神经酰胺缺乏可导致老年人皮肤脆弱。恢复皮肤神经酰胺水平是正在开发的对抗皮肤老化影响的治疗方法之一。许多体外为此,进行了动物和临床研究,取得了令人鼓舞和积极的结果。我们需要继续这些努力和进一步的实验来改进这些治疗方法,并更好地理解脂质屏障恢复的潜在分子机制。

利益冲突

作者声明,她与这篇文章没有任何利益冲突。

确认

作者要感谢“上皮分化和类风湿自身免疫”实验室的工作人员,特别是Mélanie Pichery,他积极参与了PNPLA1的研究工作。新泽西州感谢对现象和Société Française de dermatology提供的PNPLA1研究项目的支持。

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引用这篇文章: Jonca N. 2019。皮肤疾病和皮肤老化中的神经酰胺代谢和表皮屏障受损:关注酶PNPLA1在ω- o -酰基神经酰胺合成中的作用及其在某些先天性鱼鳞病中的病理生理参与。ocl.26:17。

所有表格

表1

人表皮神经酰胺的结构与对应词条。

所有的数据

缩略图 图。1

正常人体表皮的组织学(Hemalun-eosin染色)。

在文中
缩略图 图2Omega-O-酰基酰胺是表皮特异性鞘脂,具有对表皮屏障功能至关重要的作用。

Omega-O-酰基酰胺是表皮特异性鞘脂,具有对表皮屏障功能至关重要的作用。

图显示了ω-o-酰胺在粒状角质形成细胞中的合成和转运,它们在界面处的分泌物颗粒层/角质层及其细胞外加工和组装到角质层脂质结构(Lamellae.和角质脂膜)(详情见正文)。

在文中

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